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2.1.1.1 TEORIAS (Y MICROTEORÍAS) SOBRE EL DETERIORO COGNITIVO Y LA DEMENCIA

Definición del deterioro cognitivo:

Se define el deterioro cognitivo como una disminución del funcionamiento intelectual (memoria, orientación, pensamiento abstracto, etc.) con respecto a un nivel previo de intensidad tal que interfiere con la capacidad funcional del individuo.

Actualmente se cree que el funcionamiento cognitivo sigue un continuo desde la normalidad hasta la demencia avanzada, de manera que entre ambos extremos existirían toda una serie de estadios intermedios, cada uno de los cuales se asociaría a un nivel de funcionalidad.

Distintos grados de deterioro cognitivo:

Deterioro cognitivo relacionado con el envejecimiento (Levy, 1994):

Se define como un deterioro algo más intenso que la media de su edad (1 desviación típica por debajo de la media del grupo control).

Deterioro cognitivo ligero:

Por otra parte el término Mild Cognitive Impairment, MCI (deterioro cognitivo ligero) fue introducido en 1990-1992 para definir la situación clínica de deterioro cognitivo que no llega a considerarse demencia y que se estima no está originado por la edad, sino por una patología subyacente. Para muchos el deterioro cognitivo ligero precede a la demencia.

Criterios diagnósticos del MCI. (Flicker, 1991; Petersen, 2000)

Presencia de quejas de memoria o historia indicativa de deterioro intelectivo

• Evidencia objetiva de pérdida de memoria, anormal para su edad. El rendimiento en los test está por debajo de –1,5DE de la media del grupo de edad y nivel cultural similar.
• Función intelectiva y cognitiva general normal (test inteligencia verbal y manipulativa normal, MMSE / MEC por encima de –0,5 DE del grupo control.
• Actividades de la vida diaria normal.
• No datos de demencia.

Los sujetos diagnosticados de MCI se consideran con alto riesgo de evolución a demencia. El 15% de los sujetos diagnosticados de MCI evolucionan a demencia en un año, mientras que en población general de edad similar se sitúa entre 0,5-1,5% por año en dependencia de la edad.

Demencia

Por último, la demencia es un síndrome clínico de carácter orgánico y etiología múltiple que conlleva una pérdida global de funciones intelectuales suficiente como para interferir en el funcionamiento diario. Tiene un curso crónico y progresivo. Su diagnóstico es clínico y se basa en el cumplimiento de una serie de criterios establecidos en el DSM-IV (1995):

• Deterioro de memoria (adquirir nuevos conocimientos y recordar los anteriormente adquiridos).
• Una o más de las siguientes alteraciones: afasia, apraxia, agnosia o alteración de la ejecución (planificación, organización, secuenciación y abstracción).
• Deterioro significativo de la actividad laboral y social (actividades instrumentales y avanzadas de la vida diaria) que supone una merma importante del nivel anterior de actividad.
• Los déficit no aparecen exclusivamente en el curso de un delirium y no se explican mejor por otro trastorno psiquiátrico (depresión, esquizofrenia).

Prevalencia:

Es la patología neurológica más prevalente e incapacitante en los mayores. Alrededor del 11% de personas mayores de 65 años sufre alguna forma de demencia (Katzman, 1976; Mortimer y Schumarn, 1981) y de éstos entre un 50-70% son Alzheimer (Kettl, 1997; Moss y Albert, 1992) La prevalencia aumenta exponencialmente con la edad desde el 1% a los 60 años hasta más del 30% a los 85.

Diagnóstico diferencial:

Ante un paciente con sospecha de deterioro cognitivo debemos ser capaces de realizar un diagnóstico diferencial entre demencia y no demencia (depresión, delirium, MCI). En el caso de la depresión, en ocasiones pueden existir un solapamiento de los síntomas entre los dos trastornos (pseudodemencia): descenso en las funciones intelectuales, problemas de apetito, peso, sueño, motricidad, emotividad y sociabilidad son frecuentes en ambas patologías.

Modelo biológico sobre demencias (Tomado de Manuel Carrillo, 2002).

Factores predisponientes:

El factor más importante es la edad, de tal modo que, a partir de los 65 años la probabilidad de padecerla se hace el doble cada 5 años, hasta llegar a los 85 años, en que casi la mitad de la población la padece.

También es importante el componente familiar, y se sabe que las personas con familiares afectados tienen un riesgo más alto de padecerlo.

En lo que se refiere al sexo, en general se ha admitido que esta enfermedad se presenta más frecuentemente en mujeres, pero no hay unanimidad a este respecto.

En cuanto a la raza, diversos estudios norteamericanos han comprobado una mayor predisposición entre los negros y los hispanos que en la población general, y menor predisposición en los asiáticos o indios americanos. Por otro lado, habrá que tener en cuenta los factores ambientales, porque se han observado también que la incidencia entre los japoneses aumenta cuando éstos emigran a América y, como se ha dicho, la incidencia es más alta en los negros americanos que en el resto de la población, mientras que es muy rara en África.

La hipertensión arterial se ha comprobado que se asocia con un mayor deterioro mental en las personas mayores, lo que incluye un riesgo aumentado para trastornos de la atención y memoria a corto plazo, así como para la enfermedad de Alzheimer y demencia. Por otro lado, se demuestra también que estos riesgos son más elevados cuanto más alta es la presión arterial, al mismo tiempo que se comprueba cómo el control eficiente de estas cifras tensionales conlleva una disminución de esos trastornos.

En relación con el síndrome de Down, se ha constatado que los sujetos que lo padecen tienden a desarrollar alteraciones cerebrales muy parecidas a las de la enfermedad de Alzheimer cuando se sobrepasan los 40 años, aunque las manifestaciones clínicas pueden retrasarse incluso hasta los 70 años. Además, también hay un riesgo mayor de padecerlo para las mujeres que han tenido un hijo con síndrome de Down antes de los 35 años, pero no en las que lo han tenido a mayor edad.

Causas

Se han descubierto varios factores biológicos relacionados con la enfermedad de Alzheimer. Estos factores biológicos, que producen las lesiones específicas de la enfermedad, interactúan con diferentes componentes de tipo genético o ambiental, que contribuyen o desencadenan los procesos por los que dichos factores acaban destruyendo la célula nerviosa y conduciendo a la enfermedad.

1. Cambios específicos en las estructuras cerebrales:

Los dos hallazgos fundamentales en la enfermedad de Alzheimer son un enmarañamiento de las fibrillas de las neuronas, conocido como ovillos neurofibrilares, y el depósito de una sustancia viscosa de tipo proteico llamada beta-amiloide. Estos ovillos neurofibrilares y la beta-amiloide apartecen implicados en el desarrollo de la enfermedad mediante los siguientes mecanismos:

• Los ovillos neurofibrilares: no son más que restos de microtúbulos dañados, y estos microtúbulos forman la estructura que permite el flujo de nutrientes a través de la neurona. Un componente fundamental de estos ovillos es una forma aberrante de la proteína tau, que en su forma “normal” contribuye a la formación de la estructura adecuada de los microtúbulos. En cambio, la proteína tau anómala bloquea la acción de la proteína tau sana.
• La beta-amiloide, llamada también beta-A, es una proteína insoluble que se acumula en forma de “pegotes” llamados placas neuríticas, que aparecen rodeadas por los restos de ramificaciones destruidas de las neuronas afectadas. La beta-amiloide (APP), que de hecho es una proteína de gran tamaño, protectora del tejido nervioso y que parece ser degradada por determinadas enzimas y cortada en “trozos” que corresponderían a la beta-amiloide. Este proceso de degradación es controlado por determinados factores conocidos como presenilinas. Se ha comprobado que en algunos casos de enfermedad de Alzheimer de tipo hereditario y comienzo precoz lo que se da es una alteración genética de la APP o las presenilinas.
• Por otro lado, se ha comprobado que los niveles altos de beta-amiloide se asocian con unos niveles bajos de acetilcolina, que es un importante neurotransmisor, o mensajero químico que transmite las señales entre las neuronas cerebrales. La acetilcolina forma parte del sistema colinérgico, fundamental para la memoria y el aprendizaje, y que es progresivamente destruido en los pacientes de la enfermedad de Alzheimer. Asimismo, la beta-amiloide daña los canales iónicos, encargados del transporte del sodio, potasio y calcio. Estos iones son los responsables de las cargas eléctricas que permiten la transmisión del impulso nervioso, que se ve así alterada.
• Por último, se siguen descubriendo nuevas proteínas implicadas en estos cambios, como la ERAB, la AMY o la Par-4.

2. Factores genéticos:

La investigación se centra fundamentalmente en conocer por qué la beta-amiloide se produce y se deposita en unos individuos y no en otros. A este respecto, se ha llegado a diferentes hallazgos según se trate de la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío –la forma más común- o de inicio precoz.

• En cuanto a la Enfermedad de Alzheimer de comienzo tardío, los hallazgos más significativos se refieren a la llamada apolipoproteína E (ApoE), que interviene en los mecanismos de movilización y distribución del colesterol para la reparación de las células nerviosas en el curso de su desarrollo y después de una lesión. El gen para la ApoE se presenta en tres formas principales:

  • ApoE4: los mayores depósitos de beta-amiloide se producen en los portadores de este gen, lo que lo constituye en el principal factor de riesgo para el Alzheimer de inicio tardío.
  • ApoE3: Los depósitos son menores, pero se ha observado que su combinación con el ApoE4 podría inducir el desencadenamiento de la respuesta inflamatoria en el cerebro.
  • ApoE2 : Es el que produce menos depósitos, y actualmente se piensa que podría tener un papel protector.

  Se hereda una copia de un tipo de gen de cada uno de los progenitores, pero aún así la enfermedad no se da de modo inexorable aunque se posean dos copias de ApoE4. Según los autores, en general se considera que las personas sin ApoE4 tienen un riesgo de desarrollar Alzheimer a los 85 años de entre el 9 y el 20%, con una copia de ApoE4 el riesgo estaría entre el 25 y el 60% y con dos copias, el riesgo situaría entre el 50 y el 90%. No obstante, tan sólo el 2% de la población porta las dos copias del gen ApoE4.

  La mayoría de enfermos con enfermedad de Alzheimer de inicio tardío no son portadores, sin embargo, del gen ApoE4, por lo cual los investigadores piensan actualmente que hay otros factores genéticos implicados, cuya colaboración sería fundamental en distintas fases de la producción o degradación de la beta-amiloide.

• Los científicos han identificado de modo bastante fiable los genes anómalos implicados en la enfermedad de Alzheimer de comienzo precoz, una forma rara y extremadamente agresiva de la enfermedad:

  • La mayoría de los casos de Alzheimer precoz parecen implicar mutaciones de los genes presenilina-1 (PS1) y presenlinia-2 (PS2). Estos genes defectuosos parecen acelerar la formación de la placa de beta-amiloide y la apoptosis o muerte celular programada, que es el mecanismo normal por el cual las células del organismo se autodestruyen.
  • Se han encontrado también diversas mutaciones en los genes que controlan la proteína precursora amiloide, APP, implicados en el Alzheimer precoz. Estas mutaciones estarían, por ejemplo, en el origen del Alzheimer precoz característico del síndrome de Down.

3. Oxidación y respuesta inflamatoria.

Parece que los procesos de oxidación y respuesta inflamatoria podrían dar la clave de por qué la beta-amiloide resulta tóxica para las células nerviosas. La degradación de la beta-amiloide libera radicales libres, que se unen a otras moléculas mediante el proceso conocido como oxidación. Uno de los efectos biológicos de la oxidación es la respuesta inflamatoria. Por otro lado, uno de los factores de la respuesta inflamatoria importante en la enfermedad de Alzheimer es la enzima ciclooxigenasa (COX) y sus productos, llamados protaglandinas. Los niveles excesivos de estos productos incrementan los niveles de glutamato, un amionoácido con propiedades excitantes de la célula nerviosa, y tremendamente tóxico para la misma en grandes cantidades.

4. Factores ambientales y otros.

• Virus y bacterias: los virus lentos del tipo del kuru y la enfermedad de Creutzfeld-Jakob causan enfermedades degenerativas del cerebro. Aunque no se ha podido demostrar la relación causal entre virus específicos fyh la enferemdad de Alzheimer, algunos investigadores piensan que las personas con una susceptibilidad genética frente a la enferemdad de Alzheimer, podrían ser especialmente sensibles a la acción de ciertos virus, sobre todo en circunstancias en que la inmunidad esté disminuida. Entre estos virus, se encontraría el herpesvirus tipo 1 (HSV 1) o la bacteria Chlamidia Pneumoniae, causante de ciertas infecciones respiratorias.
• Metales: Algunos estudios de laboratorio muestran la formación de placas de beta-amiloide en presencia de niveles altos de iones metálicos como zinc, cobre, aluminio y hierro. Parece que esta acción se incrementa en un medio ligeramente ácido. Por otro lado, se ha observado también que precisamente estas condiciones de elevado nivel de zinc o cobre en un medio acidificado, se dan como parte de la respuesta inflamatoria local frente a la lesión.
• Campos electromagnéticos: Algunos estudios parecen mostrar que las personas expuestas a campos electromagnéticos intensos tendrían una alta incidencia de la enfermedad de Alzheimer. Es controvertido el mecanismo por el que se produciría este efecto, para algunos autores sería a través de cambios en la concentración de calcio dentro de las células, mientras que para otros sería a través de un incremento directo de la producción de beta-amiloide.
• Traumatismos cráneo-encefálico: Se ha señalado una asociación entre este tipo de traumatismos en los comienzos de la edad adulta y el desarrollo de enfermedad de Alzheimer. No obstante, no está claro si esto se debería a un desencadenamiento directo de la enfermedad o, más bien, a un aceleramiento en la presentación de la enfermedad en personas que ya son susceptibles a ella.
• Malnutrición infantil: Según un estudio, una nutrición deficiente en la infancia puede hacer al cerebro más susceptible al deterioro mental en edades avanzadas, incluyendo la enfermedad de Alzheimer.
• Vitamina B: Parece que la deficiencia de B12 y ácido fólico, relacionadas con la protección del tejido nervioso, podría tener algún papel en la producción de enfermedad de Alzheimer

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